Баев Олег Радомирович, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2 Телефон: (095) 118-6188 Статья поступила 11.03.2004 г., принята к печати 02.07.2004 г.

Применение мифепристона в акушерской практике

О.Р. Баев, И.М. Калинина
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

В обзоре представлены данные о механизмах действия и фармакокинетике мифепристона, описаны схемы и условия его применения для прерывания беременности в I и II тримест-рах, а также для экстренной контрацепции. Приведены условия применения препарата для лечения эктопической беременности. Обоснована возможность использования мифепри-стона для подготовки шейки матки к родам. Перечислены противопоказания к его приме-нению, возможные осложнения, влияние на функцию яичников, материнскую гемодина-мику и состояние плода.

В 70-е годы ХХ века исследовательским центром Романвилля во Франции была начата про-грамма исследования стероидов с антигормональной активностью. В 1980 г. в лаборатории фирмы Russel Uclaf был разработан и лицензирован первый антигестаген – мифепристон (Ru 486). В результате многолетних исследований в клиниках Франции, Великобритании, США, Швеции, Китая, Индии были разработаны оптимальные схемы применения препарата. В 1988 г. мифепристон впервые был применен во Франции в качестве средства для медикаментозного прерывания беременности в I триместре.
С начала 90-х годов он применяется в Швеции, Великобритании, с 1997 г. – в США. Фар-макологическим комитетом РФ зарегистрирован ряд лекарственных средств с международным наименованием «мифепристон», в том числе отечественный препарат Мифепристон.
Мифепристон обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона, что определяет ре-цепторный механизм его действия. Рецептор прогестерона относится к суперсемейству ядерных рецепторных белков S/T/A1. К данному суперсемейству относятся рецепторы глюкокортикои-дов (ГР), минералокортикоидов (МР), прогестинов (ПР), андрогенов (АР), эстрогенов (ЕР), ди-оксивитамина D3 (ДР), экдизонов (ЭР), трийодтиронина (ТР), ретиноидов (А1Р). В составе су-персемейства выделяют два семейства; представители каждого из них харак теризуются наи-большим сходством структуры и свойств всех доменов и соответствующих гормончувстви-тельных элементов. К первому семейству относятся ГР, МР, ПР, АР, ко второму – ЕР, ТР, ДР, ЭР, А1Р. Гормон-рецепторные комплексы семейств могут давать перекрестные реакции. Из-вестно, что мифепристон обладает не только антигестагенным, но и антиандрогенным, анти-глюкокортикоидным действием, а также предположительно антиминералокортикоидной актив-ностью. Этообъясняется его способностью взаимодействовать не только с ПР, но и с МР, ГР, АР.
Рецептор прогестерона, как и другие рецепторы суперсемейства, представляет собой про-стой мономерный белок, структурно-функциональная организация которого характеризуется наличием четырех доменов: A/B, C, D, E. Наиболее функционально значимыми являются доме-ны С и Е. Домен Е – гормонсвязывающий элемент. Домен С представляет собой ДНК-связывающий фрагмент, важнейшим функциональным свойством которого является способ-ность взаимодействовать с гормончувствительным элементом ДНК.
Специфическое связывание прогестерона с доменом Е приводит к диссоциации рецептора из гетеротримера и активации домена С. При помощи домена С гормон-рецепторный комплекс связывается с гормончувствительным элементом ДНК, что приводит к изменению скорости транскрипции специфического гена и формированию клеточного ответа на гормональное воз-действие [10].
Мифепристон связывается с рецептором прогестерона, что ведет к его конформационной перестройке, и дальнейшие транскрипционные эффекты становятся невозможными. Таким об-разом, мифепристон блокирует эффекты прогестерона за счет конкурентного ингибирования его рецептора [6].
Препарат также влияет на активность других рецепторных систем:
• восстанавливает чувствительность клеток миометрия к окситоцину, сниженную под дей-ствием прогестерона, в доношенном сроке беременности активирует сократительную деятель-ность матки, увеличивая частоту и амплитуду сокращений;
• изменяет соотношение цАМФ/цГМФ в цитоплазме клеток шейки матки: увеличивается уровень цАМФ и снижается уровень цГМФ, что приводит к релаксации шейки матки;
• повышает чувствительность миометрия к интерлейкину 1 накануне родов за счет увели-чения синтеза и экспрессии их рецепторов на поверхности клеток миометрия, что приводит к нормализации сократительной деятельности матки;
• ингибирует синтез рецепторов простагландина Е2 в эндометрии;
• оказывает модифицирующее действие на эстрогензависимые изменения в эндометрии и миометрии; установлено, что мифепристон не взаимодействует с ЕР, однако ингибирует влия-ние эстрогенов на матку. Считается, что лекарственное средство (ЛС) оказывает функциональ-ное антиэстрогенное действие, механизм которого не ясен. Выявлено повышение уровня ЕР под действием мифепристона, что связано с блокадой ингибирующего действия прогестерона на синтез рецепторов эстрадиола;
• подавляет прогестерон-индуцированный синтез рецепторов инсулина, но подобно прогес-терону ингибирует рост клеточной культуры Т47Дсо [3, 4, 6, 11, 12]. При пероральном приеме 100–800 мг мифепристона препарат быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, и че-рез 0,7–1,5 ч его концентрация в плазме крови составляет в среднем 2,5 мг/л [20]. В плазме 98% мифепристона находится в связанном с белком состоянии. Через 12–72 ч концентрация ЛС снижается наполовину [24]. Важно отметить, что концентра ция мифепристона в крови через 72 ч после приема 100, 200, 400, 600 или 800 мг препарата не отличается [35].
Первый опыт применения мифепристона был связан с использованием его для прерывания беременности в I триместре. Известно, что использование мифепристона в виде монотерапии не ведет к прерыванию беременности у приматов, а у человека его применение даже в больших дозах имеет клиническую эффективность до 60–85%, при этом в 10–20% для завершения аборта необходимо выскабливание стенок полости матки [6, 37].
Однако мифепристон значительно увеличивает чувствительность миометрия к простаглан-динам, в связи с этим в настоящее время ЛС применяют в комбинации с простагландинами. По-сле назначения 600 мг мифепристона с последующим введением небольшой дозы простаглан-дина беременность прерывается в 95% [51]. Проведенные клинические испытания показали, что максимальный абортивный эффект достигается при введении простагландина через 36–48 ч по-сле приема мифепристона [38].
С 80-х годов, когда была доказана эффективность и безопасность мифепристона для преры-вания беременности на ранних сроках, множество исследований было посвящено поиску опти-мального режима комбинированного приема антигестагена и простагландина [18]. Широкое распространение получиласхема использования мифепристона 600 мг с последующим введени-ем через 48 ч 400 мкг мизопростола [45]. По данным американского многоцентрового исследо-вания, при беременности до 49 дней эффективность этой схемы составляла 92,1%.
Однако с увеличением ее срока до 50–56 дней эффективность снижалась до 83%, а при сро-ке 57–63 дней – до 77,5% [58]. E.Aubeny предложена модификация схемы, заключающаяся в приеме второй оральной дозы 400 мкг мизопростола через 3 ч после первой, если к этому времени еще не произошел аборт [17].
Как было обнаружено ранее, концентрация мифепристона в крови через 72 ч после введе-ния практически не зависит от его дозы. Данные многоцентровых исследований, проведен-ных по протоколам ВОЗ, свидетельствуют, что эффективность мифепристона в дозе 125 мг, разделенной на пять введений по 25 мг, не уступает однократной 600 мг [56]. В на-стоящее время показано, что применение мифепристона в дозе более 200 мг не обеспечи-вает дополнительных преимуществ при выполнении аборта [42].

Ряд исследований, посвященных разработке схем использования мифепристона в дозе меньшей, чем 600 мг, основан на увеличении дозы используемого простагландина. Так, при применении 200 мг мифепристона через два дня мизопростол вводили вагинально по 200 мкг 4 раза или однократно 800 мкг [16, 49].
В схемах, используемых для медикаментозного прерывания беременности с помощью ми-фепристона, наиболее часто используют синтетические аналоги простагландинов – мизопро-стол и гемепрост, реже – метенепрост. Мизопростол в отличие от гемепроста не требует специ-альных условий хранения, и стоимость его ниже.
Простагландины, применяемые с мифепристоном, могут вводиться сублингвально, ваги-нальным путем или в виде инъекций. Эффективность прерывания беременности практически не зависит от метода их введения. Однако при системном введении отмечается более высокая час-тота побочных эффектов, таких как лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея. При ваги наль-ном пути введения чаще (до 77%) отмечается головная боль [22, 32].
По данным E.A.Schaff et al., эффективность прерывания беременности сроком менее 56 дней при вагинальном применении мизопростола через 1, 2 и 3 дня после приема 200 мг мифе-пристона существенно не отличается [49]. Также не было различий при использовании геме-проста через один или два дня после назначения 600 мг мифепристона. Вбо льшинстве наблю-дений прерывание беременности наступает в сроки 16–48 ч от приема мифепристона. Тем не менее дальнейшее сокращение интервала между введением мифепристона и про стагландина может отражаться на удлинении периода от введения препарата до полного аборта [40].
Эффективность применения мифепристона в последние годы составляет, по данным разных авторов, 92–98,9% [1, 8, 23,33, 54]. Столь высокая эффективность указывает на то, что влияние препарата не ограничивается рамками только антипрогестеронового воздействия. Иммуноги-стохимические исследования показали, что экспрессия ПР, ЭР и АР в децидуальной и плацен-тарной тканях не изменялась под воздействием мифепристона. В то же время наблюдался су-прессивный эффект на ГР клеток цитотрофобласта, а также стромы ворсин и децидуальной ткани. Этот факт свидетельствует о том, что по давление экспрессии глюкокортикоидных ре-цепторов под вли янием мифепристона является составной частью механизма, вызывающего прерывание беременности [23].
Основными осложнениями, возникающими после приема мифепристона, являются сле-дующие: отсутствие абортивного эффекта, неполный аборт, развитие эндометрита, длительное продолжение кровянистых выделений, что определяет необходимость выскабливания матки, иногда встречаются аллергические реакции [34]. Следует отметить, что в 50-60% кровянистые выделения появляются до введения простагландина.
В0,2–1% может возникать значительное кровотечение. Частота неудачных исходов колеб-лется от 2 до 13%; отсутствие эффекта от применения ЛС связывают с возможным исходным нарушением состояния рецепторного аппарата эндометрия и миометрия [1,15].
Мифепристон не оказывает неблагоприятного влияния на функцию яичников [13, 14]. Так, у большинства женщин регулярный менструальный цикл восстанавливался через 28–32 дня по-сле прерывания беременности, результаты исследования гонадотропных и стероидных гормо-нов в сыворотке крови через месяц после прерывания беременности не выявляли существенных отклонений от нормы [7, 8].
В литературе имеются данные об успешном использовании мифепристона для прерывания беременности во II триместре при наличии пороков развития плода или его внутриутробной ги-бели [36, 44, 53]. Наиболее эффективной является комбинация мифепристона с гемепростом или мизопростолом, которая позволяет добиться прерывания беременности в течение 24 ч практически в 100% [36].
В течение ряда лет мифепристон применяется в качестве средства экстренной контрацеп-ции. Его использование позволяет предотвратить наступление беременности в 85–86% случаев при условии применения в течение ближайших пяти сутпосле незащищенного полового акта в дозе 10 мг [28, 59, 60].
Помимо этого, предложен способ применения мифепристона в качестве «once-a-month» контрацептива [54]. При условии приема в раннюю лютеиновую фазу в дозе 200 мг мифепри-стон предотвращает имплантацию эмбриона за счет подавления секреторных изменений эндо-метрия и нарушения транспорта гамет в маточной трубе [21, 46].
В ряде работ показана возможность использования мифепристона для консервативного ле-чения ненарушенной эктопической беременности. Метод применим при наличии эктопической беременности малого срока, если уровень -ХГЧ менее 10 нг  мл–1, размеры объемного обра-зования в малом тазу не более 5 см, отсутствуют явления острого живота и не регистрируется сердцебиение плода в проекции маточной трубы, а также если женщина заинтересована в кон-сервативном лечении [41, 61]. Применение мифепристона увеличивает эффективность лечения ненарушенной эктопической беременности с помощью метотрексата, особенно в тех случаях, когда уровень прогестерона в сыворотке крови женщины составляет 10 нг/л и более [47].
После накопления опыта применения мифепристона для прерывания беременности в I и II триместре появились исследования, посвященные возможности его использования для подго-товки шейки матки и индукции родов в доношенном сроке и более 41 нед. L.Weng et al. показа-ли, что через 48 ч после приема 150 мг мифепристона в первом триместре беременности в шей-ке матки наблюдаются выраженные признаки коллагенолизиса, как накануне родов [55].
При введении мифепристона в течение двух дней по 200 мг частота самопроизвольного развития родовой деятельности составляет 54% и средний интервал от начала терапии до родов составляет 51, 75 ч против 18% и 74,5 ч при приеме плацебо [25]. В работе D.A.Wing et al. пока-зано, что промежуток времени от начала лечения до начала родов в среднем составляет 36,8 ± 11,6 ч при использовании мифепристона и 44,5 ± 14,7 ч после приема плацебо [57]. Роды через естественные родовые пути произошли у 87,5% женщин, получавших мифепристон, и у 70,8% женщин после приема плацебо [57].
По данным P.M.Stenlund et al., в течение первых 48 ч после начала лечения самопроизволь-ные роды начались у 79,2% женщин, получавших мифепристон, и только у 16,7% беременных, получавших плацебо [52]. После применения мифепристона отмечается более быстрое начало родовой деятельности (36 ч 23 мин и 53 ч 17 мин соответственно). Дополнительное местное применение простагландинов чаще требовалось также после применения плацебо.
В настоящее время мифепристон используется для подготовки шейки матки к родам и ро-довозбуждения в сочетании с мизопростолом в дозе 200 или 400 мг. Сначала женщина получает мифепристон в течение одного, двух дней, через 24 ч - 250–500 мкг мизопростола интрацерви-кально или интравагинально (если не развилась спонтанная родовая деятельность).
Е.Н.Карева и соавт. изучали эффективность применения мифепристона в сочетании с син-тетическим аналогом простагландина Е1 (сайтотек) [6]. Эффективность данного метода подго-товки составила 72%. Слабость родовой деятельности развилась у 28% рожениц. В связи с раз-витием гипоксии плода в 12,1% роды были завершены оперативным путем (в 9,1% – кесаревым сечением; в 3,0% – акушерскими щипцами). В удовлетворительном состоянии родились 76% детей, остальные – в состоянии асфиксии средней степени тяжести. Катамнестический опрос состояния и развития детей показал, что 95% детей развиваются соответственно возрасту. Не выявлено отрицательного влияния мифепристона на становление лактационной и менструаль-ной функций женщин после родов.
Таким образом, использование мифепристона является эффективным методом подготовки к родам, снижает потребность в применении простагландинов и окситоцина, ускоряет их на-ступление. Мнения в отношении влияния метода родовозбуждения с использованием мифепри-стона на частоту родоразрешения путем кесарева сечения расходятся. M.S.Edwards cчитает, что частота абдоминального родоразрешения не снижается, тогда как результаты исследования J.P.Neilson указывают на ее уменьшение [25, 43].
В работе P.C. Guacalone et al. показано, что применение мифепристона оказывает негатив-ное влияние на материнскую гемодинамику [29]. Так, у женщин, которым проводилась подго-товка к родам с применением мифепристона, более часто, чем при использовании простаглан-динов, повышалось артериальное давление и развивалась тахикардия. Кроме того, при приме-нении мифепристона отмечено изменение частоты сердцебиения плода [29]. Вместе с тем час-тота неонатальной гипогликемии у новорожденных не возрастала [43]. На отсутствие негатив-ного влияния на состояние новорожденных также указывают данные других исследователей [5, 29, 43, 52, 57].
Противопоказаниями к назначению мифепристона с целью прерывания беременности яв-ляются индивидуальная непереносимость, хроническая надпочечниковая, почечная или пече-ночная недостаточность, длительная кортикостероидная терапия, геморрагические нарушения и лечение антикоагулянтами,протезы клапанов сердца, инфекционный эндокардит в прошлом; воспалительные заболевания кишечника (энтерит, колиты, гастриты, холецистопанкреатиты) и женских половых органов в острой стадии; беременность, возникшая на фоне применения внутриматочной контрацепции или после отмены гормональной контрацепции, наличие рубца на матке, миома матки [2, 51]. В.Н.Прилепская и соавт. считают относительными противопока-заниями наличие миомы матки небольших размеров и рубца после оперативных вмешательств на ней [9].
При приеме мифепристона особую осторожность следует соблюдать пациенткам следую-щих высоких групп риска: больным с бронхиальной астмой и хроническими обструктивными забо леваниями легких, пациенткам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или предрасполо-женностью к ним. Нельзя применять курящим женщинам старше 35 лет (без предварительной консультации терапевта). Грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней после приема препарата. Следует избегать одновременного приема мифепристона и нестероидных противо-воспалительных препаратов (индометацин, метиндол, бруфен, напроксен, напроссин, бутадион, реопирин, нурофен, диклофенак, вольтарен, фастум, аспирин, цитрамон, кофицил, седалгин, целебрекс), так как они могут снизить эффективность метода.
Таким образом, в настоящее время область применения мифепристона в акушерстве вклю-чает в себя: проведение медикаментозного аборта в I триместре, прерывание беременности во II триместре в связи с антенатальной гибелью или пороками развития плода, подготовку шейки матки и индукцию родов при доношенной и переношенной беременности, а также консерва-тивное лечение при прогрессирующей эктопической беременности. Кроме того, мифепристон применяется в гинекологии при лечении миомы матки, эндометриоза, синдрома Кушинга, про-гестеронзависимых злокачественных новообразований, посткоитальной контрацепции.Вместе с тем многие вопросы клинического использования мифепристона в акушерской практике остаются неразработанными, недостаточно научных работ, доказывающих его безо-пасность для матери и плода в III триместре беременности, при различных осложнениях ее те-чения, и рандомизированных исследований, которые показывают его преимущества в прерыва-нии беременности ранних сроков или родовозбуждении.

Литература (сноски присутствуют в тексте)
1. Абашин В.Г., Кузнецова Т.В., Петросян А.С. и др. Прерывание беременности в I триместре препаратом «Мифегин». Акушерство и гинекология 2000; (6): 40–2.
2. Богатова И.К., Сотникова Н.Ю. и др. Обоснование возможности применения аналога мифе-пристона (отечественного антигестагена) для прерывания беременности у подростков. Акушер-ство и гинекология 2001; (2): 14–7.
3. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Кирпичникова Н.В. и др. Влияние мифегина на сокра тительную деятельность миометрия in vitro при доношенной беременности. Российский вестник акушера-гинеколога 2001; (3): 12–4.
4. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н. и др. Влияние антигестагенов на уровень цитокинов в плазме крови при доношенной беременности. Российский вестник акушера-гинеколога 2002; (2): 4–6.
5. Гаспарян Н.Д. Подготовка к родам мифегином и его влияние на состояние детей грудного возраста, лактационную и менструальную функцию женщин после родов. Российский вестник акушера-гинеколога 2001; (4): 34–7.
6. Карева Е.Н. , Соловьева Е.В., Кирпичникова Н.В., Туманов А.В. Молекулярные механизмы действия антипрогестинов. Экспер. клин. фарм. 1999; (4): 72–6.
7. Дикке Г.Б., Агаркова Л.А., Башилова И.А. и др. Особенности состояния эндометрия, по дан-ным ультразвукового исследования, как критерий эффективности медикаментозного прерыва-ния беременности. Фарматека 2003; (11): 75–8.
8. Мельник Т.Н., Милованов А.П., Серова О.Ф. и др. Опыт применения препарата «Мифегин» для прерывания беременности в ранние сроки. Российский вестник акушера-гинеколога 2001; 1(4): 42–3.
9. Прилепская В.Н., Волков Н.И., Жердев Д.В. и др. Медикаментозное прерывание беременно-сти с помощью препарата Мифепристон. Планирование семьи 2003; (3): 28–31.
10. Розен Б.В. Основы эндокринологии. М.: Издательство МГУ, 1994; 384.
11. Сергеев П.В., Карева Е.Н., Ткачева Н.Ю., Высоцкий М.М. Антипрогестины. Проблемы эн-докринологии 1994; (3): 53–4.
12. Сергеев П.В., Карева Е.Н., Гаспарян Н.Д., Подвальнюк В.В. Влияние мифегина науровень циклических нуклеотидов в миометрии шейки матки при доношенной беременности. Бюлл. эксперим. биологии и медицины 2002; 134(1): 405–7.
13. Серова О.Ф., Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н. Современные технологии прерыва ния бере-менности в ранние сроки. Вопросы гинекологии, акушерства и перина тологии 2003; 2(1): 45–8.
14. Шарапова О.В. Письмо о применении мифепристона в акушерстве и гинекологии МЗ РФ №2510/7213-03-32 от 2 июля 2003 г.
15. Allen R.H., Westhoff C., De Nonno L., et al. Curettage after mifepristone-mduced abortion: frequency, timing, and indications. Obstet Gynecol 2001; 98: 101–6.
16. Anjim Z.K. Termination of early pregnancy with a reduced oral dose of mifepristone and vaginal misoprostol. S Afr Med J 2000; 90: 889–91.
17. Aubeny E. A two-stage increase in the dose of misoprostol improves the efficacy of medical abortion wuth mifepristone and prostaglandins. Eur J Contracept Reprod Health Care 2001; (6): 54–7.
18. Basu R., Gundlach T., Tasker M. Mifepristone and misoprostol for medical termination of pregnancy: the effectiveness of a flexible regimen. J Fam Plann Reprod Health Care 2003; 29(3): 139–41.
19. Bjorde L., Iversen O.E. Mifepristone – a controversial drug with great potential. Tidsskr nor Laegeforen 2001; 20; 121(28): 3286–91.
20. Brogden R.N., Goa K.L., Faulds D. Mifepristone: a review ofof its pharmacodynamic and pharmacokinetics properties and therapeutic potencial. Drugs 1993; 45: 384–409.
21. Brown A., Williams A., et al. A single dose of mifepristone (200 mg) in the immediate preovulatory phase offers contraceptive potential without cycle disruption. Contraception 2003; 68(3): 203–9.
22. Chan C.C., Lao TT, Ho P.C., et al. A prospective, randomized, placebo-controlled trial on the use of mifepristone with sublingual or vaginal misoprostol for medical abortions of less than 9 weeks gestation. Hum Reprod 2003; 18(11): 2315–8.
23. Chan C.C., Lao T.T., Ho P.C., et al. The effect of mifepristone on the expression of steroid hormone receptors in human decidua and placenta: a randomized placebocontrolled double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12): 5846–50.
24. De Hart R.M., Morehead M.S. Mifepristone. Ann Pharmacother 2001; 35: 707–19.
25. Edwards M.S. Mifepristone: cervical ripening and induction of labor. Clin Obstet Gynecol 1996; 39(2): 469–73.
26. Elliot C.L., Brennand J.E., Calder A.A. The effects of mifepristone on cervical ripening and labor induction in primigravidae. Obstet Gynecol 1998; 92(5): 804–9.
27. Fox M.C., Creinin M.D., Harwood B. Mifepristone and vaginal misoprostol on the same day for abortion from 50 to 63 days’ gestation. Contraception 2002; 66(4): 225–9.
28. Gemzell-Danielsson K., Mandl I., Marions L. Mechanisms of action of mifepristone when used for emergency contraception. Contraception 2003; 68(6): 471–6.
29. Guacalone P.L., et al. The effects of mifepristone on uterine sensivity to oxytocin and fetal heart rate patterns. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 97(1): 30–4.
30. Guacalone P.L., et al. Cervical ripening with mifepristone before labor induction: a randomized study. Obstet Gynecol 1998; 92(4, 1): 487–92.
31. Ghoumari A.M., Dusart I., et al. Mifepristone protects Purkinje cells from cell death in organotypic slice cultures of postnatal rat and mouse cerebellum. Proc Natl Acad Sci
USA 2003; 100(13): 7953–8.
32. Hamoda H., Ashok P.W., et al. Medical abortion at 64 to 91 days of gestation: a review of 483 consecutive cases. Am J Obstet Gynecol 2003; 188(5): 1315–9.
33. Hamoda H., et al. A pilot study of mifepristone in combination with sublingual or vaginal misoprostol for medical termination of pregnancy up to 63 days gestation. Contraception 2003; 68(5): 335–8.
34. Hausknecht R. Mifepristone and misoprostol for early medical abortion: 18 months experience in the United States. Contraception 2003; 67(6): 463–5.
35. Heikinheimo O., Lahteenmaki P., Koivunen E., Shoupe D., Croxatto H. et al. Metabolism and serum binding of RU486 in women after various single doses. Hum Reprod 1987; (2): 379–85.
36. Heimstad R., Backe B. Mifepristone for induction of the second trimester abortion. Tidsskr Nor Laegeforen 2003; 123(17): 2412–3.
37. Herrmann W. The clinical use of RU 486 (Mefipristone). Res Reprod. 1989; 21(4): 3.
38. Hertzen H. Research on regimens for early medical abortion. J Am Med Womens Assoc 2000; 55: 133–6.
39. Von Hertzen H., Bygdeman M. Summary of evidence and research needs on the use of mifepristone in fertility regulation: consensus from the conference. Contraception 2003; 68(6): 401–7.
40. Kahn J.G., Becker B.J., Maclsaa L., et al. The efficacy of medical abortion: a metaanalysis
Contraception 2000; 61: 29–40.
41. Lui F., et al. Mifepristone in the treatment of 47 ectopic pregnancy patients. Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao 1998; 23(3): 265–8.
42. Meckstroth K.R., Darney P.D. Prostaglandins for first-trimester termination. Best Pract res Clin Obstet Gynacol 2003; 17(5): 745–63.
43. Neilson J.P. Mifepristone for induction of labor. Cochrane Database Syst Rev 2000; (4)CD 002865.
44. Ngai S.W., Tang O.S., Ho P.C. Prostaglandins for induction of second-trimester termination and intrauterine death. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003; 17(5):
765–75.
45. Peyron R., Aubeny E., Tarzus V., et al. Early termination of pregnancy with mifepristone (RU486) and orally active prostaglandin misoprostol. N Engl J Med 1993; 328: 1509–13.
46. Qiu X., Sun X., et al. Action of mifepristone on the expression of insulin-like growth factor binding protein-1 mRNA and protein during the early luteal phase in the human oviduct. Fertil Steril 2003; 80(2): 776–82.
47. Rosenberg P., Chevret S., Camus E. et al. Medical treatment of ectopic pregnancies: a randomized clinical trial comparing methotrexate-mifepristone and metotrexate-placebo. Hum Reprod 2003; 18(9): 1802–8.
48. Sandstrom O., Brooks L., Schantz A., et al. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 806–9.
49. Schaff E.A., Fielding S.L., Eisinger S.H., et al. Low-dose mifepristone followed by vaginal misoprostol at 48 hours for abortion up to 63 days. Contraception 2000; 61: 41–6.
50. Schaff E.A., Fielding S.L, Westhoff C., et al. Vaginal misoprostol administered 1, 2, or3 days after mifepristone for early medical abortion: A randomized trial. J Am Med Assoc 2000; 284: 1948–53.
51. Sitruk-Ware R. Approval of mifepristone (RU 486) in Europe. Zentralbl Gynakol 2000; 122(5): 241–7.
52. Stenlund P.M., Ekman G., et al. Induction of labor with mifepristone – a randomized, double-blind study versus placebo. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78(9): 793–8.
53. Tang O.S., Ho P.C. Medical abortion in the second trimester. Best Prac Res Clin Obstet Gynaecol 2002; 16(2): 237–46.
54. Von Hertzen H., Honkanen H., et al. WHO multinational study of three misoprostol regimens after mifepristone for early medical abortion. BJOG 2003; 110(9): 808–18.
55. Weng L, Jiao L, Tang X. Histological study of uterine cervix during termination of early pregnancy by mifepristone and prostaglandins. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1995; 30(9): 522–5.
56. WHO, Pregnancy termination with mifepristone and gemeprost a multicentre comparison between repeated doses and a single dose of mifepristone. Fertil Steril 1991; 56:32–40.
57. Wing D.A., et al. Mifepristone for preinduction cervical ripening beyond 41 weeks’ gestation; a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2000; 96(4): 543–8.
58. Winikoff В., Ellertson С., Elul В., Sivin I. Acceptability and feasibility of early pregnancy termination by mifepristone-misoprostol. Results of a large multicenter trial in the United States. Mifepristone Clinical Trials Group. Arch Fam. Med. 1998; (7): 360–6.
59. Xiao B.L., von Hertzen H., et al. Effects of mifepristone of different doses on emergency contracepcion, a randomized doubl-blind study. Zhonghua Yi Za Zhi 2003; 83(10): 813–8.
60. Xiao B.L., von Hertzen H. A randomized doubl-blind comparison of two single doses of mifepristone for emergency contraception. Hum Reprod 2002; 17(2): 3084–9.
61. Zhang W., Wang L. Mifepristone in treating ectopic pregnancy. Chin Med J 1999; 112(4):